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    合成生物学概况

    合成生物学是一门新兴交叉融合性学科,它是在系统生物学基础上,以工程化设计的理念,利用基因组测序技术、计算机模拟技术、生物工程技术和化学合成技术等,针对代谢通路乃至生命系统进行重新设计和重塑合成,从而突破自然体系的限制,打开从非生命物质向生命物质转化的大门,被认为是现代科学最富前景的领域之一。

    合成生物学兼具生命本质的认识提升属性与生物智造双重属性。一方面,它让我们更加深刻的阐明生命的物质基础,解答生命现象的物质奥秘。另一方面,它又使我们更加主动的掌握调控生命现象的一些方法,使得人类更加高效率的治疗和诊疗疾病,以及为工农业生产服务。

    在现代生物学与信息技术高度发展并逐步走向成熟的大背景下,合成生物学以其工程化思维及由此衍生的崭新的科研文化,唤醒了生物学及相关传统学科从“发现”走向“创造”的强大生命力,正在带来生物学向工程技术科学转化的重大变革。合成生物技术突破了生命发生与进化的自然法则,推动了生命科学由解读生命到编写生命的跨越。利用合成生物技术改变传统的工业生产方式,将减少对自然资源的依赖,以更小的环境代价获得高经济产出,破解资源、能源、健康、环境、安全等重大难题,将对医药、能源、化工和农业产生深远影响,有望为人类所面临的生命与健康、资源与环境等重大挑战提供新的解决方案。


    历史发展

    全球多家技术预测机构都将合成生物学科技发展及其对全球经济带来的影响提升到了战略高度。早在2004年,合成生物学被《MIT技术评论》列为将改变世界的十大技术之一;2010年,合成生物学位列《科学》杂志评出的十大科学突破第2名和《自然》杂志盘点的12件重大科学事件第4名。2013年,McKinsey将合成生物学评为能够引起人类生活以及全球经济发生革命性进展的颠覆性科技。2014年,OECD发布《合成生物学政策新议题》报告,认为合成生物学前景广阔,建议各国政府把握机遇,引入资金,以创新方式推动代表未来生物技术革命的合成生物学的发展。通过对美国过去五年内由政府机构、咨询机构、智囊团、科研机构等发表的32份科技趋势相关研究报告中近700项科技趋势的综合比对分析后,《2016-2045年新兴科技趋势报告》明确了包括“合成生物科技”在内的20项最值得关注的科技及发展趋势,并认为“合成生物科技的进步,将促进人类跨入生物科技的新时代”。

    推进合成生物技术研究与应用, 是着眼于未来国际竞争和产业分工的重大战略。我国《“十三五”国家科技创新规划》、《“十三五”生物技术创新专项规划》都将合成生物技术列为“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”所需的“发展引领产业变革的颠覆性技术”之一;《国家自然科学基金“十三五”学科发展战略报告生命科学》将“生命及生物学过程的设计与合成”列为重要的交叉研究优先资助领域之一。科技部已经设立“合成生物学重点专项”,该专项总体目标是针对人工合成生物创建的重大科学问题,围绕物质转化、生态环境保护、医疗水平提高、农业增产等重大需求,突破合成生物学的基本科学问题,构建几个实用性的重大人工生物体系,创新合成生物前沿技术,为促进生物产业创新发展与经济绿色增长等做出重大科技支撑。教育部正在天津大学建设“合成生物学前沿科学中心”。

    我国一些重点科研机构和大学已开展合成生物学研究,中国科学院于2008年成立了合成生物学重点实验室。南开大学药物化学生物学国家重点实验室、清华大学合成与系统生物学中心、北京大学合成与功能生物分子中心等都先后开展了生物合成生物学科实验布局。

    根据规划,到2020年中国将初步建立起合成生物技术的创新体系,实现由部分“并跑”向整体“并跑”、部分“领跑”突破。到2030年,将基本形成比较完整的合成生物技术创新体系,合成生物产业初具规模,国际竞争力大幅提升。


    产业现状

    近年来,越来越多的风险资本流入了合成生物领域。据Synbiobeta(https://synbiobeta.com)统计,2017年,合成生物学领域融资额超过17亿美元,创历史记录。其中,Ginkgo Bioworks以2.75亿美元的融资位列榜首,并以超过10亿美元的估值闯入独角兽行列。

    Ginkgo Bioworks成立于2008年,总部位于美国波士顿,通过基因改造甚至定制微生物的方式合成气味,用于香水、食品、化妆品等领域的香料生产。Ginkgo Bioworks已经建立了一个自动化的生物设计系统,使科学家们能够比原来花费少得多的时间,完成成千上万的基因设计原型。

    2017年Ginkgo获得VikingGlobal、ContinuityFund、CascadeInvestment和GeneralAtlantic的2.75亿美元D轮融资。2017年,Ginkgo和拜耳集团共同组建了一家合资公司,将专注于生产微生物产品,以帮助氮固定并通过减少化学肥料的使用量来最小化农业对环境的影响。


    研究进展

    合成生物学的研究与应用已经扩展至很多领域,如生物能源生产、天然产物合成、生物医药、合成新物种等。

    美国弗吉尼亚理工大学运用合成生物学技术,将13种已知的酶组成一个非天然的新的催化体系,使淀粉和水在温和条件下生产氢成为现实,实现了氢能的生物制造。弗吉尼亚联邦大学将异源的adhE2基因整合入褐色嗜热裂孢菌的基因组内,实现了利用该菌直接发酵生物质底物生产丙醇,产量达0.48g/L。韩国科学技术研究所利用合成生物学技术对菌株进行改造,成功构建了非天然生产环保型可降解性塑料聚羟基脂肪酸(PHA)的生产和代谢模块,并优化了能够用糖稳定生产PHA的工艺。美国杜邦公司实现了利用大肠杆菌合成重要的工业原料1,3-丙二醇。

    化学方法合成青蒿素十分困难且成本高昂。蒿素在微生物中的生物合成大致分为三个阶段:大肠杆菌中生产紫穗槐二烯;酵母探索青蒿酸的生物合成;青蒿酸到青蒿素的化学转化。在原核生物大肠杆菌中异源表达植物萜类基因,产率很低,每升产量仅在毫克级,将青蒿ADS基因依据原核生物密码子进行优化后,同时过量表达FPP上游合成途径酶基因,紫穗槐二烯的合成量可提高。The Institute for One World Health(旧金山)科研人员以酿酒酵母S288C为底盘细胞,通过对代谢途径不断改造和优化,酵母青蒿酸的合成能力大大提高,合成量达到153mg/L。紫穗槐二烯的进一步环氧化需要CYP71AV1的参与,该酶主要定位于细胞膜系统,因此采用真核的酵母作为工程菌更为适合。加利佛尼亚柏克利分校科研人员利用酿酒酵母(Saccharomy cescerevisiae)实现了青蒿素的前体物质青蒿酸的生物合成。目前,生物合成青蒿素的产量已经得到了若干数量级的提高,最终将促进青蒿素成本降低。

    紫杉醇的生物合成已成为热点。紫杉醇的自然合成是一个复杂的酶促反应,涉及近20种酶。密西根州立大学Kevin Walker教授发现来自于微生物短短芽孢杆菌(Brevibacillus brevis)的短杆菌酪肽合成酶A具有CoA ligase的功能,能够合成α-phenylalanyl、β-phenylalanyl 和phenylisoserinyl CoA,后二者正是参与紫杉醇生物合成的前体。德国弗鲁纳霍夫研究所将紫杉二烯的合成途径转入啤酒酵母中,并依照酿酒酵母的密码子偏好性对紫杉二烯合成酶基因进行密码子优化,紫杉二烯的产量提高到了8.7mg/L。

    2014年,美国斯克里普斯研究所的罗梅斯伯格等科学家宣布,他们制造出了两个新的人工碱基X和Y,并且这两个碱基可以相互配对。同时,他们将这个新的碱基对插入到大肠杆菌的DNA中,从而制造出了第一个半合成有机体。这一研究成果被美国《科学》杂志评为2014年生物医学类十大科学突破之一。

    我国合成生物学科研水平正在由全面并跑向部分领跑阶段过渡。中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室与中科院生物化学与细胞生物学研究所、武汉菲沙基因信息有限公司及军事医学科学院等团队合作在国际上首次人工创建了单条染色体的真核细胞??酿酒酵母(酿酒酵母天然16条染色体已人工合成6条)。天津大学、清华大学和深圳华大基因等团队经过多年联合研究,成功突破了酵母通过自然进化难以实现的局限,于2017年精准定制合成了四条酵母长染色体,在国际上首次实现了真核长染色体合成序列与设计序列完全一致。该研究中构建的人工环形染色体,是在酵母中是非自然创造的,突破了长期以来困扰全世界科学家人工合成生命的历史性瓶颈难题。这为我们治疗染色体成环疾病(人类目前还无法克服的疾病)提供了一些研究模型,不仅具有基础科学方面的意义,还对生物医学的进步和治疗诊断疾病具有重大的推动力。

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